Recherche tumeurs neuroendocriniens

Métastases à distance et survie à long terme après ablation complète de tumeurs neuroendocrines de l'appendice : une étude multicentrique internationale (SurvivApp)

Chez les patientes et les patients atteints de tumeurs neuroendocrines de l'appendice et présentant un risque de métastases ganglionnaires, la moitié droite du côlon est enlevée de manière standard. Or, une étude internationale dirigée par l'Inselspital, l'hôpital universitaire de Berne, et l'université de Berne montre que cette intervention lourde est disproportionnée. Les résultats ont été publiés dans le dernier numéro de la revue spécialisée "The Lancet Oncology".

Les tumeurs neuroendocrines sont un groupe rare de maladies tumorales qui se développent à partir de cellules productrices d'hormones et qui produisent souvent elles-mêmes des hormones. Ces tumeurs peuvent apparaître presque partout dans l'organisme, y compris dans l'appendice, appelé appendice. Elles y sont généralement découvertes de manière fortuite dans le cadre d'une appendicectomie.

Des lignes directrices de la Société européenne des tumeurs neuroendocrines (ENETS) sont disponibles pour le traitement des tumeurs neuroendocrines de l'appendice. Les traitements recommandés dans ces lignes directrices dépendent essentiellement de la taille de la tumeur. Si celle-ci est inférieure à un centimètre, ENETS conseille de procéder à une simple ablation de l'appendice. Si la tumeur mesure plus de deux centimètres, l'ablation de la moitié droite du côlon est recommandée. Cette intervention, appelée hémicolectomie droite par les spécialistes, comporte des risques pour la santé des personnes concernées et nuit à leur qualité de vie.

La nécessité de l'opération standard est remise en question depuis longtemps

Selon les directives ENETS, une hémicolectomie droite est également indiquée lorsque les tumeurs de l'appendice mesurent entre un et deux centimètres et que l'on observe simultanément des modifications microscopiques qui laissent supposer la présence de métastases dans les ganglions lymphatiques. Sur la base de différentes études, la nécessité de cette opération contraignante est certes de plus en plus remise en question. Mais la qualité et la pertinence des examens n'ont pas suffi jusqu'à présent à étayer scientifiquement une adaptation des directives ENETS.

Aujourd'hui, une étude multicentrique de grande envergure dirigée par l'Hôpital de l'Île, l'Hôpital universitaire de Berne, et l'Université de Berne apporte pour la première fois des preuves concrètes qu'une hémicolectomie du côté droit n'est pas justifiée en cas de tumeur neuroendocrine d'un à deux centimètres de diamètre, si celle-ci a pu être entièrement éliminée lors de l'ablation de l'appendice. Dans de tels cas, le risque de l'opération dépasse nettement le bénéfice potentiel.

Quarante hôpitaux de 15 pays européens ont participé à l'étude. Les chercheurs ont analysé les données et les échantillons de tissus de 278 patients chez qui une tumeur neuroendocrine de l'appendice a été enlevée entre 2000 et 2010. Chez environ 60% des personnes concernées, seule l'appendice a été enlevée, les 40% restants ont été traités en plus par une hémicolectomie du côté droit. Bien que des échantillons de tissus aient permis de conclure qu'il restait quelques métastases dans les ganglions lymphatiques chez 12,8 pour cent des patients chez qui seul l'appendice avait été enlevé, le taux de survie était comparable dans les deux groupes sur une période d'observation moyenne de 13 ans. Aucune nouvelle métastase n'a été observée et aucun décès lié à la tumeur n'a été enregistré.

Prévenir les souffrances inutiles

"Avec notre étude, nous disposons pour la première fois de données représentatives sur le traitement des tumeurs neuroendocrines de l'appendice d'une taille de un à deux centimètres", explique le responsable de l'étude, le PD Dr Reto Kaderli, médecin-chef à la clinique universitaire de chirurgie et médecine viscérales de l'Hôpital de l'Île. "Nos résultats indiquent clairement que les métastases des ganglions lymphatiques ne sont pas dangereuses dans de telles tumeurs et qu'une hémicolectomie du côté droit n'est pas nécessaire si la tumeur a déjà pu être éliminée par l'ablation de l'appendice vermiforme. Cela a permis de réfuter une doctrine jusqu'ici en vigueur concernant les conséquences des métastases ganglionnaires dans les tumeurs neuroendocrines".

Le chercheur est convaincu que ces découvertes seront intégrées dès cette année dans les directives internationalement reconnues pour le traitement des tumeurs neuroendocrines et qu'elles auront des répercussions sur les classifications des tumeurs. Par conséquent, le nombre de personnes touchées, généralement jeunes, qui perdent la moitié droite de leur côlon et une partie de leur qualité de vie sans raison sera nettement moins élevé.

L'étude a été soutenue par la Société européenne des tumeurs neuroendocrines (ENETS) et la Recherche suisse contre le cancer.

Ce projet a été organisé par :

• PD Dr. med. Reto M. Kaderli, médecin-chef, Clinique universitaire de chirurgie et médecine viscérales, Hôpital de l'Île, Berne
• Prof. Dr. med. Aurel Perren, directeur et médecin-chef, Institut de pathologie, Université de Berne
• Prof. Dr Marcel Zwahlen, directeur adjoint, Institut de médecine sociale et préventive, Université de Berne
• Cédric Nesti, médecin assistant, Clinique universitaire de chirurgie et médecine viscérales, Hôpital de l'Île, Berne
• Dr. med. Konstantin Bräutigam, médecin assistant, Institut de pathologie, Université de Berne

Neuroendokrine Tumore

Bei den neuroendokrinen Tumoren besteht eine laufende Debatte zum optimalen therapeutischen Approach. Es gibt zwar verschiedene Guidelines hierzu, u.a. von der "European Neuroendocrine Tumor Society" (ENETS) oder der "North American Neuroendocrine Tumor Society" (NANETS), die jedoch nicht auf einem systematischen Literaturreview basieren.

Zusammen mit Nuklearmedizinern, Endokrinologen, Onkologen und klinischen Epidemiologen untersuchten wir daher die Effizienz und Sicherheit der Behandlung von neuroendokrinen Tumoren mit einer Netzwerk-Metaanalyse, um eine evidenzbasierte Hierarchie der verschiedenen therapeutischen Modalitäten erstellen zu können. Dabei fanden wir einen Vorteil von Kombinations- gegenüber Monotherapien.¹⁰ Zudem zeigten wir auf, dass weniger als die Hälfte der randomisiert kontrollierten Studien zur Therapie von neuroendokrinen Tumoren in den aktuellen Guidelines enthalten sind und konnten daher mit unserer Arbeit die Grundlage für eine Adaptation der aktuellen internationalen Guidelines und für künftige Studien schaffen.

Im Rahmen einer interdisziplinären, multizentrischen Kollaborationsarbeit konnten wir einen wesentlichen Beitrag zur Verbesserung der Lokalisationsdiagnostik von Insulinomen beitragen.^2-7,9

1. Jenni S, Gloor B, Stettler C, Christ ER. Fact or factitious? Am J Med 2007;120(10):848-850.
2. Wild D, Mäcke H, Christ E, Gloor B, Reubi JC. Glucagon-like peptide 1-receptor scans to localize occult insulinomas. N Engl J Med 2008;359(7):766-768.
3. Christ E, Wild D, Forrer F, Brändle M, Sahli R, Clerici T, Gloor B, Martius F, Maecke H, Reubi JC. Glucagon-like peptide-1 receptor imaging for localization of insulinomas. J Clin Endocrinol Metab 2009;94(11):4398-4405.
4. Reubi JC, Waser B, Cescato R, Gloor B, Stettler C, Christ E. Internalized somatostatin receptor subtype 2 in neuroendocrine tumors of octreotide-treated patients. J Clin Endocrinol Metab 2010;95(5):2343-2350.
5. Christ E, Wild D, Ederer S, Béhé M, Nicolas G, Caplin ME, Brändle M, Clerici T, Fischli S, Stettler C, Ell PJ, Seufert J, Gloor B, Perren A, Reubi JC, Forrer F. Glucagon-like peptide-1 receptor imaging for the localisation of insulinomas: a prospective multicentre imaging study. Lancet Diabetes Endocrinol 2013;1(2):115-122.
6. Antwi K, Fani M, Nicolas G, Rottenburger C, Heye T, Reubi JC, Gloor B, Christ E, Wild D. Localization of Hidden Insulinomas with ⁶⁸Ga-DOTA-Exendin-4 PET/CT: A Pilot Study. J Nucl Med 2015;56(7):1075-1078.
7. Wenning AS, Kirchner P, Antwi K, Fani M, Wild D, Christ E, Gloor B. Preoperative Glucagon-like peptide-1 receptor imaging reduces surgical trauma and pancreatic tissue loss in insulinoma patients: a report of three cases. Patient Saf Surg 2015;9:23.
8. Kim-Fuchs C, Rudigier M, Malinka T, Candinas D, Gloor B, Angst E. Pancreatic Neuroendocrine Tumors: How Much Surgery is Safe? Gastroenterol Pancreatol Liver Disord 2016;3(1):1-7.
9. Antwi K, Fani M, Heye T, Nicolas G, Rottenburger C, Kaul F, Merkle E, Zech CJ, Boll D, Vogt DR, Gloor B, Christ E, Wild D. Comparison of glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) PET/CT, SPECT/CT and 3T MRI for the localisation of occult insulinomas: evaluation of diagnostic accuracy in a prospective crossover imaging study. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2018;45(13):2318-2327.
10. Kaderli RM, Spanjol M, Kollár A, Bütikofer L, Gloy V, Dumont RA, Seiler CA, Christ ER, Radojewski P, Briel M, Walter MA. Safety and efficacy of therapies for neuroendocrine tumors: Systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA Oncol 2019;5(4):480-489.